ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΣΙΔΗΡΟΥ ΣΤΗ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ

Η νεφρική αναιμία αποτελεί σημαντική και συχνή επιπλοκή στους ασθενείς με νεφρική νόσο και ιδιαίτερα στους αιμοκαθαιρόμενους. Ο επιπολασμός της αναιμίας (η οποία ορίζεται ως Hb < 12g/dl στους άνδρες και < 11g/dl στις γυναίκες), είναι μεταξύ 1-4% για τα δυο πρώτα στάδια νεφρικής ανεπάρκειας και αυξάνεται σε 9-40% στο στάδιο 4 και > 70% στο στάδιο 5 (έναρξη αιμοκάθαρσης). Ασθενείς με νεφρική νόσο και αναιμία, έχουν 1.7 μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Οι κυριότερες αιτίες της νεφρικής αναιμίας είναι η ανεπαρκής παραγωγή ερυθροποιητίνης και η έλλειψη σιδήρου (σιδηροπενία) που αποτελεί και το βασικότερο αίτιο μη ανταπόκρισης (αντίστασης) στην ερυθροποιητίνη.

Δρ Νικολέττα Νικολοπούλου
Νεφρολόγος

Ευσταθία Τζιβίσκου
Νεφρολόγος

Σταματία Τζέμου

Νεφρολόγος 

Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, χάνουν σίδηρο μέσω της ίδιας της μεθόδου (κατακράτηση αίματος στο φίλτρο και στις γραμμές), λόγω των συχνών αιμοληψιών, χειρουργικών επεμβάσεων καθώς και απωλειών από το πεπτικό. Έχει υπολογιστεί ότι οι αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς χάνουν περίπου 1-2 gr σιδήρου/έτος. Η κατάσταση σιδήρου εκτιμάται με τον υπολογισμό της φερριτίνης ορού και του κορεσμού τρανσφερίνης (TSAT= σίδηρος/ TIBCx100), και αποφασίζεται η αποκατάσταση με τη χορήγηση σιδήρου. Οι κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες (KDIGO 2012) συστήνουν τη χορήγηση ενδοφλέβιου σιδήρου όταν TSAT < 30% και η φερριτίνη < 500ng/ml.

Οι οδηγίες αυτές διαφέρουν από χώρα σε χώρα (πιο συντηρητικές στις οδηγίες τους είναι η Ιαπωνία, ο Καναδάς και η Αυστραλία). Αν και η χρήση ενδοφλέβιου σιδήρου στην αιμοκάθαρση αυξήθηκε σημαντικά τις τελευταίες δεκαετίες (από 50% σε 71%) (DOPPS study, phase 1-4 [1999-2011], η οποία διενεργήθηκε σε 12 χώρες), η ορθή χρήση σιδήρου στη χρόνια νεφρική νόσο παραμένει υπό συζήτηση. Η αυξημένη χρήση σιδήρου ήρθε ως αποτέλεσμα μιας προσπάθειας να μειωθεί η χρησιμοποίηση της ερυθροποιητίνης, εξαιτίας παρενεργειών αφ’ ενός αλλά και μείωσης των δαπανών για το ασφαλιστικό σύστημα σε πολλές χώρες.

ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΣΙΔΗΡΟΥ ΚΑΙ ΥΠΕΡΦΟΡΤΩΣΗ ΜΕ ΣΙΔΗΡΟ

Η εψιδίνη (hepsidin, ένα πεπτίδιο που παράγεται στο συκώτι), ρυθμίζει την ανακύκλωση του σιδήρου και την απορρόφησή του από το 12δάκτυλο (εικόνα 1). Καθώς ο σίδηρος ενίεται απευθείας στο αιματικό διαμέρισμα, παρακάμπτει το σύστημα της εντερικής απορρόφησης μέσω εψιδίνης και μεταφέρεται κατευθείαν στο ΔΕΣ (δικτυοενδοθηλιακό δίκτυο), όπου και αποθηκεύεται.

Οι φλεγμονώδεις καταστάσεις που συχνά συνοδεύουν την νεφρική ανεπάρκεια, αυξάνουν την εψιδίνη, η οποία οδηγεί σε αναστολή της απελευθέρωσης σιδήρου από τα μακροφάγα. Ως αποτέλεσμα έχουμε χαμηλό σίδηρο διαθέσιμο για ερυθροποίηση (transferin-bound iron), παρά τα αυξημένα επίπεδα φερριτίνης ορού. Έτσι οδηγούμαστε σε λειτουργική ανεπάρκεια σιδήρου, με TSAT < 20% και φερριτίνη > 200-500ng/ml. Δημιουργούνται ερωτηματικά λοιπόν για την πιθανή τοξικότητα του σιδήρου καθώς και για την υπερφόρτωση με σίδηρο.

Συσσώρευση σιδήρου έχει επίσης διαπιστωθεί σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση που λαμβάνουν ενδοφλέβιο σίδηρο. Σε μια μελέτη 119 αιμοκαθαιρόμενων ασθενών, στους οποίους διενεργήθηκε MRI ήπατος, βρέθηκε ότι το 84% είχαν από ήπια έως σοβαρή υπερφόρτωση με σίδηρο. Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος δεν έχει διευκρινιστεί, αλλά παραμένει ο προβληματισμός.

ΚΙΝΔΥΝΟΙ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΟ ΣΙΔΗΡΟ

ΑΝΑΦΥΛΑΞΙΑ

Τα χορηγούμενα σκευάσματα σιδήρου μπορεί να προκαλέσουν αντιδράσεις υπερευαισθησίας, όπως σοβαρές και δυνητικά θανατηφόρες αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις και γι’ αυτό θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή. Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί σε μικρότερο ποσοστό με χαμηλού μοριακού βάρους δεξτρανικό σίδηρο και μη-δεξτρανικά σκευάσματα. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά τουλάχιστον για 30 λεπτά μετά τη χορήγηση οποιουδήποτε ενδοφλέβιου σκευάσματος σιδήρου.

ΛΟΙΜΩΞΗ

Υπερβολική χορήγηση σιδήρου πιθανόν να επηρεάσει την ανοσοποιητική λειτουργία και να αυξήσει την πιθανότητα λοιμώξεων. Αφού ο σίδηρος είναι απαραίτητος για την βακτηριακή ανάπτυξη και την virulence, η αυξημένη διαθεσιμότητα του ασταθούς ή χαλαρά συνδεδεμένου σιδήρου μπορεί να πυροδοτήσει μικροβιακή λοίμωξη. Σε μια πρόσφατη μετα-ανάλυση, ο Litton και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων μετά από ενδοφλέβια χορήγηση σιδήρου. Ενώ σε άλλη μεγάλη επιδημιολογική μελέτη βρέθηκε ισχυρή σχέση μεταξύ χορήγησης ώσης ενδοφλέβιου σιδήρου και την επίπτωση θνητότητας εξαιτίας λοιμώξεων καθώς και νοσηλείας.

ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ STRESS ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ

Η χορήγηση προϊόντων ενδοφλέβιου σιδήρου έχει ως αποτέλεσμα την κυκλοφορία ελεύθερου σιδήρου στο αίμα η οποία συνδυάζεται με αύξηση των δεικτών φλεγμονής και οξειδωτικού στρες, το οποίο συμβάλλει τελικά στην παθογένεια της καρδιαγγειακής νόσου. Επίσης έχει διαπιστωθεί επιδείνωση της αθηροσκλήρυνσης που οφείλεται στην αθροιζόμενη ετήσια ποσότητα ενδοφλέβιου σιδήρου την οποία λαμβάνουν οι αιμοκαθαιρόμενοι.

ΑΓΓΕΙΑΚΗ ΕΠΑΣΒΕΣΤΩΣΗ

Ο σίδηρος πιθανόν παίζει ρόλο στην παθογένεια της ασβεστοποιού ουραιμικής αρτηριολιοπάθειας (CUA), γνωστής παλιότερα ως καλσιφύλαξης (calciphylaxis), η οποία συνδυάζεται με αυξημένη θνησιμότητα και θνητότητα. Αν και θεωρείται πλέον σπάνια νόσος, μια πρόσφατη μελέτη σε 10.000 ασθενείς ανέδειξε μια αύξηση της συχνότητας από 3.7% το 2007 σε 5.7% το 2011. Χαρακτηρίζεται από ασβεστοποίηση και θρόμβωση των πολύ μικρών αγγείων με επακόλουθο την ιστική νέκρωση. Μια πρόσφατη μελέτη παρατήρησης σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς δείχνει μεγάλη συσχέτιση μεταξύ της έκθεσης σε σίδηρο και της εναπόθεσης σιδήρου σε προσβεβλημένα αγγεία και ιστούς, όπως αποδεικνύεται από διαγνωστικές βιοψίες δέρματος. Οι συγγραφείς υποθέτουν ότι ενώ η εναπόθεση σιδήρου δεν αρκεί για τη δημιουργία της CUA, η παρουσία του σιδήρου δημιουργεί ευνοϊκές συνθήκες για την εμφάνισή του.

ΣΙΔΗΡΟΣ ΚΑΙ ΝΕΦΡΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ

Μελέτες σε ποντίκια έχουν δείξει βλάβη νεφρικών σωληναριακών κυττάρων κατά την επώαση με σίδηρο. Παρόμοιες μελέτες επισημαίνουν βλάβη στον ανθρώπινο νεφρό μετά τη χορήγηση ενδοφλέβιου σιδήρου. Ο Agarwal και συν παρατήρησαν μετά τη χορήγηση σιδήρου παρεντερικά, αυξημένη αποβολή λευκώματος στα ούρα καθώς και υψηλότερο οξειδωτικό stress, τα οποία ήταν παροδικά και υποχωρούσαν σε 24 ώρες. Πολύ περιορισμένα δεδομένα δείχνουν διαφορετικού βαθμού νεφροτοξικότητα από διαφορετικά σκευάσματα σιδήρου. Από την άλλη πλευρά η πλειοψηφία μεγάλων κλινικών μελετών δε συσχετίζουν νεφροτοξικότητα και θεραπεία με σίδηρο. Αντιθέτως παρουσιάζουν βελτίωση νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και σιδηροπενία μετά τη χορήγηση σιδήρου (π.χ. FIND-CKD study) .

ΟΔΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΣΙΔΗΡΟΥ: ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΟΣ ή ΑΠΟ ΤΟ ΣΤΟΜΑ

Γενικά ο σίδηρος από το στόμα συνοδεύεται από μειωμένη αποτελεσματικότητα και συχνές παρενέργειες από το γαστρεντερικό, ενώ ο ενδοφλέβιος σίδηρος παρουσιάζει αποτελεσματικότητα αλλά συνοδεύεται από οξείες αντιδράσεις όπως αναφυλαξία, υπόταση και κοιλιακό/θωρακικό άλγος. Σε μια πρόσφατη ανασκόπηση σε ασθενείς με χρόνια νεφροπάθεια βρέθηκε ότι η χορήγηση ενδοφλέβιου σιδήρου συνδεόταν με υψηλότερα επίπεδα Hb, TSAT και φερριτίνης σε σχέση με τον σίδηρο από του στόματος. Επιπλέον η χορήγηση ενδοφλέβιου σιδήρου συνδυαζόταν με σημαντική μείωση της δόσης ερυθροποιητίνης στους ασθενείς υπό αιμοκάθαρση. Σε συνδυασμό με την εύκολη αγγειακή πρόσβαση, η ενδοφλέβια χορήγηση είναι απόλυτα δικαιολογημένη στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς.

Αντιθέτως η υπεροχή του ενδοφλέβιου σιδήρου δεν είναι τόσο ξεκάθαρη στους ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια προτελικού σταδίου. Επιπλέον η μελέτη REVOKE η οποία σύγκρινε τον ενδοφλέβιο με τον σίδηρο από το στόμα σε ασθενείς μη-αιμοκαθαιρόμενους, και δημοσιεύτηκε το 2015, προκάλεσε ανησυχία σχετικά με τον ενδοφλέβιο σίδηρο, αφού αυτοί παρουσίαζαν πιο συχνά λοιμώξεις και καρδιαγγειακά συμβάματα.

Συνεπώς στους ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια προτελικού σταδίου, η οδός χορήγησης θα πρέπει να αποφασίζεται με βάση τη βαρύτητα της αναιμίας και της σιδηροπενίας, τη συνεργασία του ασθενούς και τη μελλοντική ανάγκη αγγειακών προσπελάσεων.

ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΑΝΑΙΜΙΑΣ

Νέες στρατηγικές αντιμετώπισης της αναιμίας των αιμοκαθαιρόμενων αναπτύσσονται (Πίνακας 1).

ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ	ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ	ΟΔΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ	ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ
Soluble ferric pyrophosphate (SFP)	Διάχυση από το διάλυμα στο αίμα, παρακάμπτοντας το ΔΕΣ	Διάλυμα	Βιοδιαθέσιμος σίδηρος παραδίδεται στην τρανσφερρίνη με φυσιολογικό τρόπο
Hypoxia inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors (HIF-PH)	Σταθεροποιεί τον HIF, επάγει την εξωνεφρική παραγωγή ερυθροποιητίνης	Από το στόμα	Δεν προκαλεί την υπέρταση της ερυθροποιητίνης

ΠΙΝΑΚΑΣ 1: Αναδυόμενες Μη-ενδοφλέβιες Θεραπείες Αναιμίας

Ο διαλυμένος πυροφωσφορικός σίδηρος (soluble ferric pyrophosphate, SFP), είναι ένα πρωτότυπο φάρμακο υπό διερεύνηση για την θεραπεία της σιδηροπενικής αναιμίας στους αιμοκαθαιρόμενους. Διοχετεύεται αργά από το διάλυμα κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης και αναπληρώνει 5-7mg σιδήρου που χάνονται κατά τη διάρκεια της συνεδρίας. Μη δημοσιευμένες μελέτες δείχνουν ότι ο SPF αποδίδει σίδηρο και διατηρεί σταθερή συγκέντρωση Hb χωρίς να αυξηθεί η φερριτίνη του ορού ενώ μειώνει τη χρήση της ερυθροποιητίνης κατά 35%. Δεν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αναφυλαξίας.

Ένα άλλο πρωτότυπο φάρμακο υπό ερευνητική δοκιμή, εκλεκτικά αναστέλλει την υδροξυλάση του HIF (hypoxia inducible factor), και σταθεροποιεί τον HIF. Ο HIF είναι η ρυθμιστική πρωτεΐνη κλειδί που ενεργοποιεί την ενδογενή παραγωγή ερυθροποιητίνης, αυξάνει την παραγωγή τρανσφερίνης και μειώνει την εψιδίνη.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Οι πιθανοί κίνδυνοι και οφέλη από τη χορήγηση υψηλών δόσεων σιδήρου στοχεύοντας σε υψηλή φερριτίνη και TSAT συνοψίζονται στον πίνακα 2. Τα αποτελέσματα των διαφόρων κλινικών μελετών μέχρι σήμερα είναι αναποτελεσματικά ως προς τη μακροχρόνια ασφάλεια των θεραπευτικών στρατηγικών. Επιδημιολογικά δεδομένα δημιουργούν ερωτηματικά σχετικά με την επίδραση στο καρδιαγγειακό, λοιμώξεις, εναπόθεση σε ιστούς και τη θνητότητα. Ενώ σε πολλές μελέτες σε πειραματόζωα υποστηρίζουν τις αρνητικές επιπτώσεις του ενδοφλέβιου σιδήρου. Είναι σίγουρο ότι χρειάζονται επειγόντως τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες, με χορήγηση διαφόρων δόσεων σιδήρου, σε ικανό αριθμό ασθενών καθώς και μεγάλο χρόνο παρακολούθησης προκειμένου να έχουμε ασφαλή αποτελέσματα. Μια τέτοια μελέτη έχει ήδη ξεκινήσει το 2013 στο Ηνωμένο Βασίλειο, είναι η PIVOTAL study (Proactive IV Iron Therapy for Hemodialysis Patients). Στη μελέτη συμμετέχουν ασθενείς υπό αιμοκάθαρση οι οποίοι λαμβάνουν ερυθροποιητίνη, έχουν φερριτίνη<400ng/ml και TSAT <30% και θα συγκριθούν τα αποτελέσματα της προληπτικής χορήγησης υψηλών δόσεων σιδήρου με τη θεραπευτική χορήγηση χαμηλών δόσεων.

   https://www.nephron.gr