Νεφρίτιδα του λύκου: Ορισμός, εικόνα και στάδια της νόσου, διάγνωση και θεραπεία.

Ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος αποτελεί ένα χρόνιο αυτοάνοσο νόσημα άγνωστης αιτιολογίας. Χαρακτηρίζεται από διαταραγμένη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος με αποτέλεσμα την παραγωγή αυτοαντισωμάτων έναντι διαφόρων οργάνων και ιστών.

Ιστορικά, η νόσος ήταν γνωστή από το μεσαίωνα, και περιγράφηκε από τον Ιταλό γιατρό Rogerius Frugard το 12ο αιώνα. Όσον αφορά την ετυμολογία της ονομασίας της υπάρχουν διάφορες εκδοχές. “Ερυθηματώδης” λόγω της ερυθρότητας του εξανθήματος δίκην πεταλούδας που προκαλεί στην παρειά και τη μύτη.
Όσον αφορά το 2 συνθετικό «λύκος» η μία εκδοχή είναι

ότι οφείλεται στη μορφολογία του δερματικού εξανθήματος που προκαλεί στο πρόσωπο κάνοντάς το να μοιάζει με το δέρμα ενός λύκου. Μία άλλη εκδοχή είναι ότι οι ελκωτικές βλάβες που προκαλούσε στα πόδια ασθενών έμοιαζαν με δαγκωματιές ενός λύκου.

Η νόσος μπορεί να προσβάλλει κάθε όργανο του οργανισμού ανάλογα με την ειδικότητα των παραγόμενων αυτοαντισωμάτων.

Η κλινική εκδήλωση ποικίλλει. Μπορεί να κυμαίνεται από απλές δερματικές βλάβες έως απειλητική για τη ζωή συμμετοχή ζωτικών οργάνων (νεφροί, πνεύμονες, κεντρικό νευρικό σύστημα, αιμοποιητικό). Η κλινική αυτή ποικιλομορφία αποτελεί πολλές φορές ένα διαγνωστικό πρόβλημα για τον κλινικό γιατρό. Καθόσον η έγκαιρη διάγνωση της νόσου μπορεί να είναι ζωτικής σημασίας για την ίδια την επιβίωση του ασθενούς.

Εισαγωγή

Η συμμετοχή των νεφρών είναι συχνή επιπλοκή στο συστηματικό ερυθηματώδη λύκο. Μπορεί να αποτελέσει αιτία τελικού σταδίου χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας, ενώ παράλληλα επιβαρύνει σημαντικά τη συνολική πρόγνωση του ασθενούς.

Βασικό χαρακτηριστικό είναι η παρουσία παθολογικών ευρημάτων στην εξέταση των ούρων όπως πρωτεϊνουρία, αιματουρία, ενεργό ίζημα. Μπορεί να συνυπάρχει και άνοδος των τιμών ουρίας και κρεατινίνης ορού, ενδεικτικά έκδηλης νεφρικής βλάβης.

Εκτός από τα εργαστηριακά ευρήματα, η κλινική εικόνα από τους νεφρούς μπορεί να είναι ασυμπτωματική αλλά μπορεί να έχουμε και μεταβολές στο χρώμα των ούρων, παρουσία αφρού κατά την ούρηση ή άλλα συμπτώματα όπως νυχτουρία, ενδεικτικό διαταραχής συμπυκνωτικής ικανότητας των νεφρών.

Ιστολογικά ο λύκος μπορεί να προσβάλλει κάθε τμήμα του νεφρικού παρεγχύματος (νεφρικά αγγεία, σπειραματικά τριχοειδή, νεφρικά σωληνάρια, μεσάγγειο), μιμούμενος οποιαδήποτε άλλη πρωτοπαθή σπειραματοπάθεια, σωληναριοπάθεια ή αγγειϊτιδα.

Η έκταση και η πορεία εξέλιξης της προσβολής των νεφρών μπορεί να κυμαίνεται από ήπιες και μόλις υποσημαινόμενες βλάβες που φαίνονται μόνο στη βιοψία νεφρού ή να πάρει τη μορφή μιας ταχέως εξελισσόμενης σπειραματονεφρίτιδας.

Παθοφυσιολογία

Ο ακριβής μηχανισμός αυτοανοσίας που οδηγεί στην εκδήλωση της νεφρίτιδας του ΣΕΛ δεν είναι ακόμα καλά κατανοητός. Υπάρχουν ενδείξεις ότι υπάρχει διαταραχή τόσο στο σκέλος της χυμικής όσο και της κυτταρικής ανοσίας. Βασικό ρόλο παίζει η παραγωγή αυτοαντισωμάτων έναντι διαφόρων αντιγόνων που βρίσκονται στον πυρήνα των κυττάρων. Αντιπυρηνικά αντισώματα (στο εξής ANA) και αντισώματα έναντι του DNA των κυττάρων (στο εξής anti-DNA) , θεωρούνται παθογνωμονικά της νόσου .

Τα αντισώματα αυτά, μετά τη σύνδεσή τους με τα διάφορα στοιχεία έναντι των οποίων στρέφονται (αντιγονικοί επίτοποι), δημιουργούν ανοσοσυμπλέγματα.
Όσον αφορά την περεταίρω ανοσολογική πορεία που οδηγεί στην τελική εκδήλωση της νόσου, έχουν περιγραφεί στη βιβλιογραφία διάφορες θεωρίες όπως οι παρακάτω:

Νεφρίτιδα του λύκου: Επιδημιολογία

Από μεγάλες σειρές ασθενών στη βιβλιογραφία έχουν προκύψει τα εξής στοιχεία:

• Η εκδήλωση του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου αποκλειστικά ως νεφροπάθεια (χωρίς δηλαδή εξωνεφρικές εντοπίσεις) δεν είναι συνηθισμένη. Εξαίρεση μπορεί να αποτελέσει ένας ιστολογικός τύπος νεφροπάθειας που λέγεται «μεμβρανώδης σπειραματοπάθεια του λύκου» (κλάση V όπως θα δούμε), και εκδηλώνεται μόνο με παρουσία πρωτεϊνης στα ούρα. Στις περισσότερες άλλες περιπτώσεις οι συμμετοχή των νεφρών συνυπάρχει και με άλλες εξωνεφρικές εντοπίσεις της νόσου.
• Οι περισσότεροι ασθενείς με διαγνωσμένο λύκο σε κάποιο σημείο της πορείας της νόσου τους αναμένεται ότι θα παρουσιάσουν στοιχεία προσβολής των νεφρών, συνήθως ως παθολογικά ευρήματα στα ούρα.
• Περίπου οι μισοί ασθενείς με συστηματικό λύκο αναμένεται ότι τελικά θα παρουσιάσουν κλινικά έκδηλη νεφροπάθεια.
• Από τους ασθενείς με κλινικά έκδηλη νεφροπάθεια περίπου το 10% αναμένεται ότι θα καταλήξει σε τελικό στάδιο χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας.
• Θα πρέπει να επισημανθεί όμως ότι όλα τα παραπάνω στοιχεία είναι απλά ένας γενικευμένος μέσος όρος διότι η συχνότητα εμφάνισης και η εξέλιξη της νεφρίτιδας του λύκου επηρεάζεται από φυλετικά στοιχεία και ίσως κάποιο γενετικό υπόβαθρο.
• Η συχνότητα αναφέρεται ότι είναι υψηλότερη στη μαύρη φυλή και στους Ασιάτες. Οι ασθενείς αυτοί εμφανίζουν συνήθως επιθετικότερη πορεία της νόσου όπως και περισσότερες πιθανότητες να οδηγηθούν σε νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου. Όλα αυτά σε σχέση με τη λευκή φυλή όπου η βαρύτητα και η πρόγνωση αναμένεται καλύτερη .
• Η εκδήλωση επίσης νεφρικής προσβολής στον ΣΕΛ επηρεάζεται και από άλλους παράγοντες όπως είναι το φύλο και η ηλικία. Νεότερα άτομα και άνδρες συνήθως εμφανίζουν υψηλότερο ρίσκο να αναπτύξουν νεφρίτιδα νωρίτερα στην πορεία της συστηματικής νόσου τους.

• Νεφρίτιδα του λύκου: σημεία, συμπτώματα και κλινική εικόνα

  Επειδή , όπως αναφέραμε παραπάνω, ο συστηματικός ευθηματώδης λύκος είναι μία πολυσυστηματική νοσολογική οντότητα, μπορεί να έχουμε μία μεγάλη ποικιλομορφία όσον αφορά την κλινική εικόνα του ασθενούς, ανάλογα με τα όργανα και τα συστήματα που προσβάλλονται.

  Η πλήρης περιγραφή όλων αυτών θα μας κάνει να ξεφύγουμε από το σκοπό του άρθρου αυτού. Έτσι θα περιοριστούμε μόνο στα σημεία που αφορούν την προσβολή του νεφρού.
  Βασικό χαρακτηριστικό της νεφρίτιδας του λύκου είναι η παρουσία πρωτεϊνης στα ούρα με ή χωρίς συνοδό αιματουρία και κυλίνδρους.

  Η πρωτεϊνουρία μπορεί να είναι χαμηλού βαθμού και να ανιχνευθεί μόνο με εργαστηριακό έλεγχο ή να εκδηλωθεί με την πλήρη μορφή του νεφρωσικού συνδρόμου (βαριά λευκωματουρία με συνοδό υπολευκωματιναιμία και υπερλιπιδαιμία). Στην τελευταία περίπτωση ο ασθενής μπορεί να παρουσιάσει αφρίζοντα ούρα, οιδήματα στο σώμα (κάτω άκρα, πρόσωπο) ή διάθεση για θρομβώσεις σε διάφορα αγγεία (πνευμονική εμβολή, θρόμβωση νεφρικών φλεβών, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο).

  Μπορεί να έχουμε οξεία νεφρική ανεπάρκεια στα πλαίσια θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα) που μπορεί να συνοδεύει κάποιες μορφές του λύκου. Επίσης μπορεί να έχουμε θρομβώσεις νεφρικών αγγείων στα πλαίσια διαταραχών πηκτικότητας (αντιπηκτικό του λύκου). Προσβολή των νεφρών στα πλαίσια συνοδού αντιφωσφολιπικού συνδρόμου μπορεί να οδηγήσει σε ταχέως εξελισσόμενη νεφρική βλάβη.

• Στην περίπτωση κύησης ο λύκος μπορεί να εμφανιστεί είτε de novo είτε ως υποτροπή και να πάρει ιδιαίτερα επιθετική μορφή προσβάλλοντας και τους νεφρούς. Η προσβολή των νεφρών μπορεί να εμφανιστεί είτε ως υποτροπή γνωστής νεφρίτιδας η οποία μέχρι πρότινος βρισκόταν υπό έλεγχο, είτε ως de novo νεφρίτιδα αλλά και ως οξεία νεφρική ανεπάρκεια στα πλαίσια γυναικολογικών επιπλοκών της νόσου (αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, σύνδρομο HELLP, προεκλαμψία).

  Σε περίπτωση εκτεταμένης βλάβης στους νεφρούς, με την πάροδο του χρόνου, εμφανίζονται και διάφορες μη ειδικές εκδηλώσεις της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας που συνίστανται σε: διαταραχές συμπυκνωτικής ικανότητας των ούρων, νυκτουρία, απώλεια άλατος ή αντίθετα, κατακράτηση υγρών και υπέρταση, ουραιμικά σημεία και συμπτώματα, ηλεκτρολυτικές διαταραχές και διαταραχές της οξεοβασικής κατάστασης του οργανισμού.

• Διαγνωστικός έλεγχος

  Εκτός από την κλινική εικόνα, η διάγνωση της νεφρίτιδας του λύκου τίθεται με εργαστηριακές εξετάσεις αίματος και ούρων. Η επιβεβαίωση και η σταδιοποίηση γίνεται με τη διενέργεια βιοψίας νεφρού.

  Από την εξέταση των ούρων μπορεί να έχουμε παρουσία μικροσκοπικής αιματουρίας, λευκωματουρίας ή παθολογικού ιζήματος. Η γενική ούρων θα πρέπει να είναι βασική εξέταση που θα πρέπει να διενεργούν σε τακτά χρονικά διαστήματα όλοι οι ασθενείς με διαγνωσμένο ΣΕΛ για την έγκαιρη ανίχνευση νεφρικής προσβολής.

  Θα πρέπει να γίνεται μεταξύ των άλλων και μικροσκοπική εξέταση ιζήματος ούρων σε φρέσκο πρωινό δείγμα. Έχει διαγνωστική σημασία η ανεύρεση αιματουρίας σπειραματικής προέλευσης σε συνδυασμό με κυτταρικούς κυλίνδρους, ενδεικτικά σπειραματικής βλάβης και ενεργότητας της νόσου.

  Η ποσότητα αποβαλλόμενης πρωτεϊνης στα ούρα μπορεί να υπολογιστεί είτε με διενέργεια συλλογής ούρων 24ώρου, είτε ως αναλογία πρωτεϊνης προς τιμή κρεατινίνης σε ένα δείγμα ούρων.

• Οι εργαστηριακές εξετάσεις του αίματος περιλαμβάνουν:

• Γενική αίματος (μπορεί να έχουμε παθολογικά ευρήματα που αφορούν όλες τις σειρές του αίματος, λευκοπενία, λεμφοπενία ή αναιμία).
• Ο ανοσολογικός έλεγχος περιλαμβάνει κυρίως αντιπυρηνικά αντισώματα (ΑΝΑ), αντισώματα έναντι διπλής έλικας DNA (anti-ds DNA), προσδιορισμό συμπληρώματος ορού (C3,C4). Η νόσος χαρακτηρίζεται από αυξημένους τίτλους αντιπυρηνικών αντισωμάτων σε συνδυασμό με χαμηλά επίπεδα συμπληρώματος ορού. Η παρακολούθηση της μεταβολής του τίτλου των αντιπυρηνικών αντισωμάτων με την πάροδο του χρόνου είναι χρήσιμη για την παρακολούθηση της πορείας της νόσου κατά την επανεξέταση του ασθενούς.
• Όσον αφορά τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα και το αντιπηκτικό του λύκου, οι εξετάσεις αυτές είναι χρήσιμες τόσο για τη διάγνωση όσο και για την πρόβλεψη ή παρακολούθηση επιπλοκών της νόσου, όπως διαταραχές πηκτικότητας, καρδιαγγειακές επιπλοκές και κυρίως επιπλοκές κύησης .
• Ειδικά όσον αφορά την τελευταία περίπτωση, τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα σχετίζονται με αυτόματες αποβολές και προεκλαμψία ενώ ένας άλλος ειδικός τύπος αντισωμάτων (anti-Ro/La) σχετίζονται με το σύνδρομο του νεογνικού λύκου που εκδηλώνεται στο νεογνό.

• Βιοψία νεφρού

  Η βιοψία νεφρού παίζει πολύτιμο ρόλο όσον αφορά τη διάγνωση, τη σταδιοποίηση όσο και το σχεδιασμό της θεραπευτικής αντιμετώπισης. Η γνώση των ιστοπαθολογικών ευρημάτων της βιοψίας είναι αυτή που ουσιαστικά καθοδηγεί τις θεραπευτικές αποφάσεις.

  Θα πρέπει να διενεργείται σε ασθενείς που έχουν ενδείξεις προσβολής των νεφρών όπως πρωτεϊνουρία περισσότερο από 500 mg την ημέρα ή/και ενεργό ίζημα ούρων.

  Βιοψία επίσης μπορεί να χρειαστεί να γίνει σε κάποιες περιπτώσεις επαναληπτικά μετά από κάποιο διάστημα στα πλαίσια επανασταδιοποίησης της νόσου. Αυτό μπορεί να γίνει όταν υπάρχουν ενδείξεις ότι η νεφρίτιδα μπορεί να έχει αλλάξει στάδιο, ή η κλινική εικόνα έχει αλλάξει συμπεριφορά.

• Νεφρίτιδα του λύκου: στάδια της νόσου / ιστολογική σταδιοποίηση

  Τα τελευταία χρόνια έχουν γίνει διάφορες προσπάθειες ταξινόμησης της νεφρίτιδας του λύκου.
  Το επικρατέστερο σύστημα ταξινόμησης αναπτύχθηκε το 2004 από μία ομάδα εργασίας που περιλάμβανε νεφρολόγους, παθολογοανατόμους και ρευματολόγους και αναφέρεται στη διεθνή βιβλιογραφία ως (ISN classification System).
  Το σύστημα αυτό χωρίζει τη νεφρίτιδα του λύκου σε 6 ιστολογικές κλάσεις.

• Κλάση Ι: Αποτελεί την πιο πρώϊμη και ηπιότερη μορφή σπειραματικής βλάβης. Ο ασθενής παρουσιάζει φυσιολογική νεφρική λειτουργία, χωρίς να υπάρχουν παθολογικά ευρήματα στη γενική ούρων. Ιστοπαθολογικά δεν παρατηρούνται παθολογικά ευρήματα στο κλασικό φωτονικό μικροσκόπιο ωστόσο υπάρχουν ανοσοεναποθέσεις στο μεσαγγειακό χώρο του σπειράματος εμφανείς μόνο με το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο και τον ανοσοφθορισμό.
• Κλάση ΙΙ (μεσαγγειακή υπερπλαστική): Χαρακτηρίζεται ιστολογικά από αύξηση του αριθμού των κυττάρων στο μεσαγγειακό χώρο του σπειράματος όπως επίσης και αύξηση της θεμέλιας ουσίας . Κλινικά εκδηλώνεται ως μικροσκοπική αιματουρία ή/και πρωτεϊνουρία. Η πρόγνωση της πορείας των νεφρών στην κλάση αυτή είναι συνήθως καλή και τις περισσότερες φορές αντιμετωπίζεται χωρίς ανοσοκατασταλτική αγωγή.
• Κλάση ΙΙΙ (εστιακή σπειραματονεφρίτιδα του λύκου): Λιγότερα από τα μισά σπειράματα των νεφρών εμφανίζουν βλάβες σπειραματονεφρίτιδας με εναποθέσεις στο μεσάγγειο και υπενδοθηλιακά. Οι βλάβες αυτές μπορεί να καταλαμβάνουν είτε τμήμα του κάθε σπειράματος είτε ολόκληρη την επιφάνεια αυτού, ενώ μπορεί να εμφανίζουν και διάφορα στοιχεία χρονιότητας.
• Ανάλογα με τους δείκτες χρονιότητας των ιστολογικών βλαβών η κλάση αυτή υποδιαιρείται περεταίρω σε 3 υποκλάσεις. Η πρώτη περιλαμβάνει σπειράματα μόνο με ενεργείς βλάβες. Η δεύτερη σχετίζεται τόσο με ενεργείς όσο και με χρόνιες βλάβες ενώ στην τρίτη κυριαρχούν οι χρόνιες ανενεργείς βλάβες με ουλοποίηση του σπειράματος.
  
  Ασθενείς με κλάση τύπου ΙΙΙ συνήθως παρουσιάζουν αιματουρία και πρωτεϊνουρία, ενώ κάποιοι από αυτούς μπορεί να εμφανίζουν υπέρταση, βαριά λευκωματουρία νεφρωσικού επιπέδου ή νεφρική ανεπάρκεια.
• Κλάση IV (Διάχυτη μεσαγγειακή υπερπλαστική νεφρίτιδα του λύκου): Στον ιστολογικό αυτό τύπο υπάρχει προσβολή σε περισσότερα από τα μισά σπειράματα των νεφρών. Όπως και στην προηγούμενη περίπτωση, οι βλάβες στα προσβληθέντα σπειράματα μπορεί να καταλαμβάνουν είτε λιγότερη από τη μισή έκταση του σπειράματος είτε ολόκληρο το σπείραμα. Υπάρχουν εναποθέσεις ανοσοσυμπλεγμάτων υπενδοθηλιακά ή/ και στο μεσάγγειο.
  
  Η κλάση επίσης αυτή παρουσιάζει επιπλέον υποκλάσεις ανάλογα με το αν οι βλάβες καταλαμβάνουν <50% ή >50% της επιφάνειας των επιμέρους σπειραμάτων, και ανάλογα με το δείκτη ενεργότητας και χρονιότητας των βλαβών.
• Στα προσβεβλημένα σπειράματα υπάρχουν διάφορες νεκρωτικές ή υπερπλαστικές βλάβες ενώ μπορεί να παρατηρηθούν και μηνοειδείς σχηματισμοί λόγω διήθησης από φλεγμονώδη κύτταρα. Η εναπόθεση ανοσοσφαιρινών και συμπληρώματος είναι διάχυτη προσδίδοντας στα σπειραματικά τριχοειδή μια εικόνα πάχυνσης κάνοντάς τα να μοιάζουν με σύρματα (wire loop lesions).
  
  Η κλάση αυτή αποτελεί τη σοβαρότερη μορφή νεφρίτιδας του λύκου και το συχνότερο ιστολογικό τύπο στις βιοψίες που γίνονται στους ασθενείς αυτούς. Χαρακτηρίζεται κλινικά από αιματουρία και πρωτεϊνουρία, η οποία μπορεί να πάρει τη μορφή του νεφρωσικού συνδρόμου. Υπέρταση και έκδηλη νεφρική ανεπάρκεια μπορεί επίσης να υπάρχουν συχνά.
• Κλάση V (μεμβρανώδης του λύκου): Χαρακτηρίζεται ιστολογικά από διάχυτη πάχυνση του τοιχώματος των τριχοειδών του σπειράματος ως αποτέλεσμα υποεπιθηλιακών ανοσοεναποθέσεων. Όπως αναφέραμε και προγενέστερα, ασθενείς που παρουσιάζουν τον ιστολογικό αυτό τύπο βλάβης, μπορεί να μην έχουν καμία άλλη εκδήλωση, ούτε κλινική ούτε εργαστηριακή του ΣΕΛ από άλλα όργανα και οι βλάβες να περιορίζονται αποκλειστικά στους νεφρούς. Η διαφορική διάγνωση της μεμβρανώδους του λύκου από την πρωτοπαθή μεμβρανώδη σπειραματοπάθεια γίνεται με τη βοήθεια του ανοσοφθορισμού και του ηλεκτρονικού μικροσκοπίου.
  
  Όπως συμβαίνει και στις περιπτώσεις της πρωτοπαθούς μεμβρανώδους σπειραματοπάθειας, βασικό χαρακτηριστικό αποτελεί συνήθως η βαριά λευκωματουρία με νεφρωσικό σύνδρομο, ενώ η νεφρική λειτουργία μπορεί να είναι φυσιολογική.
• Κλάση VI (προχωρημένη νεφροσκλήρυνση): Χαρακτηρίζεται ιστολογικά από σκλήρυνση –ουλοποίηση σε πάνω από το 90% του αριθμού των σπειραμάτων. Οι ασθενείς αυτοί εμφανίζουν προοδευτικά επιδεινούμενη χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και η έναρξη ή συνέχιση της ανοσοκατασταλτικής αγωγής δεν αναμένεται να έχει κάποιο όφελος όσον αφορά την επιβίωση των νεφρών.

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι παρόλο που οι παραπάνω κλάσεις εμφανίζουν διαφορετικά ιστολογικά, κλινικά και προγνωστικά χαρακτηριστικά, σε κάποιο αριθμό ασθενών μπορεί να υπάρχει εικόνα επικάλυψης των ιστολογικών τύπων. Ακόμα, με την πάροδο του χρόνου μπορεί ο ίδιος ο ασθενής να αλλάξει ιστολογική κλάση, άλλες φορές μετά από θεραπεία και άλλες φορές αυτόματα.

Νεφρίτιδα του λύκου: Διαφορική διάγνωση

Από τη στιγμή που θα τεθεί υπόνοια νεφρίτιδας του λύκου θα πρέπει να γίνει διαφορική διάγνωση από άλλες διαφορετικές παθήσεις που μπορεί να εμφανίζουν την ίδια εικόνα:

• Συστηματικές αγγειϊτιδες οι οποίες προσβάλλουν τους νεφρούς: Χρήσιμο διαγνωστικό ρόλο έχει ο ανοσολογικός έλεγχος καθόσον στην περίπτωση αυτή μπορεί να έχουμε υψηλούς τίτλους ANCA αντισωμάτων. Τα αντισώματα όμως αυτά μπορεί να είναι θετικά και σε ένα μικρό αριθμό ασθενών με ΣΕΛ οπότε για να τεθεί η οριστική διάγνωση απαιτούνται και άλλες εξετάσεις όπως και βιοψία νεφρού.
• Άλλα νοσήματα του κολλαγόνου, όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα ή η μεικτή νόσος του συνδετικού ιστού. Τα νοσήματα αυτά μπορεί να προκαλέσουν βλάβες στους νεφρούς οι οποίες διαχωρίζονται δύσκολα από τις βλάβες του ΣΕΛ.
• Θρομβωτικές μικροαγγειοπάθειες (ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο ή θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα): Οι καταστάσεις αυτές μπορεί να προκύψουν ανεξάρτητα αλλά μπορεί σε κάποιους ασθενείς να αποτελέσουν επιπλοκή του ίδιου του ΣΕΛ.

• Νεφρίτιδα του λύκου: Επιπλοκές

  Οι επιπλοκές στους ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου μπορεί να σχετίζονται:

  • Με την ίδια τη νεφρική βλάβη (υπέρταση, αιματουρία με λευκωματουρία στα πλαίσια του νεφριτιδικού συνδρόμου, νεφρωσικό σύνδρομο με βαριά λευκωματουρία και οιδήματα, υπερλιπιδαιμία και διαταραχές πηκτικότητας).
  • Με άλλες επιπλοκές του ΣΕΛ (καρδιαγγειακές επιπλοκές, νευρολογικές εκδηλώσεις, διαταραχές πηκτικότητας, επιπλοκές κύησης, προσβολή άλλων ζωτικών οργάνων).
  • Με επιπλοκές από τη θεραπεία (τοξικότητα ανοσοκατασταλτικών, λοιμώξεις) .

  Νεφρίτιδα του λύκου: Θεραπευτική αντιμετώπιση

  Στην αντιμετώπιση του ασθενούς με ΣΕΛ εμπλέκεται συνήθως μία ομάδα γιατρών που περιλαμβάνει ρευματολόγους και άλλες διάφορες ειδικότητες ανάλογα με τα όργανα που προσβάλλονται.
  Για τις εξωνεφρικές εκδηλώσεις χρησιμοποιούνται διάφορα φάρμακα όπως κορτικοειδή, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, ανθελονοσιακά και ανοσοκατασταλτικά.

  Όσον αφορά τις νεφρικές εκδηλώσεις του λύκου και συγκεκριμένα τη νεφρίτιδα, η θεραπευτική αντιμετώπιση εξαρτάται από τον ιστολογικό τύπο της βλάβης.

• Ασθενείς με νεφρίτιδα κλάσης Ι και ΙΙ αντιμετωπίζονται συνήθως συντηρητικά χωρίς χρήση ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων, λαμβάνοντας υπόψιν την καλή ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης ειδικά με χρήση φαρμάκων του άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης. Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για το ενδεχόμενο η νόσος να αλλάξει ιστολογική κλάση αργότερα.

  Επίσης συντηρητικά αντιμετωπίζονται ασθενείς με νεφρίτιδα κλάσης VΙ , με την προϋπόθεση ότι δεν εμφανίζουν εξωνεφρικές εκδηλώσεις. Οι ασθενείς αυτοί εμφανίζουν εκτεταμένου βαθμού σπειραματοσκλήρυνση και το αναμενόμενο όφελος όσον αφορά τη νεφρική επιβίωση είναι ασήμαντο.

  Επίσης συνήθως υπάρχει προχωρημένου βαθμού νεφρική ανεπάρκεια και θα πρέπει να γίνεται προετοιμασία για θεραπεία υποκατάστασης νεφρικής λειτουργίας (αιμοκάθαρση, περιτοναϊκή κάθαρση, ή μεταμόσχευση νεφρού). Η χρήση ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων στους ασθενείς αυτούς έχει νόημα μόνο όταν υπάρχουν ενεργείς εξωνεφρικές εκδηλώσεις, όπως προσβολή άλλων οργάνων.

• Όσον αφορά τις ιστολογικές κλάσεις ΙΙΙ,IV και V, εκτός από γενικά υποστηρικτικά μέτρα που περιλαμβάνουν αναστολείς του άξονα ρενίνης αγγειοτενσίνης, η θεραπεία περιλαμβάνει ειδικούς ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες που σκοπό έχουν τον έλεγχο της φλεγμονής στους νεφρούς.

  Σε γενικές γραμμές η αντιμετώπιση της νεφρίτιδας του λύκου περιλαμβάνει δύο σκέλη: Τη θεραπεία επαγωγής ύφεσης (induction therapy) και τη θεραπεία συντήρησης.
  Η θεραπεία επαγωγής περιλαμβάνει τη χορήγηση ισχυρών αντιφλεγμονωδών και ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων με σκοπό την επίτευξη ύφεσης. Η περίοδος αυτή του θεραπευτικού σχήματος ποικίλλει και μπορεί να κυμαίνεται από 3 μήνες έως και ένα έτος.
  Μόλις επιτευχθεί η ύφεση της νόσου, ακολουθεί η θεραπεία συντήρησης που σκοπό έχει την πρόληψη υποτροπών της νόσου.

  Όσον αφορά τη θεραπεία επαγωγής αυτή συνίσταται σε συνδυασμό γλυκοκορτικοειδών είτε με κυκλοφωσφαμίδη είτε με μυκοφαινολικό οξύ (MMF).
  Σε ασθενείς με σοβαρή ενεργό νόσο, η χορήγηση γλυκοκορτικοειδών ξεκινά με ενδοφλέβιες ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (250-1000 mg) την ημέρα επι τρείς ημέρες. Ακολουθεί χορήγηση από του στόματος πρεδνιζολόνης σε δόση 60 mg/ημέρα , η οποία σταδιακά μειώνεται.

• Σε περίπτωση που ως δεύτερο φάρμακο επιλεγεί η κυκλοφωσφαμίδη, συνήθως επιλέγεται ένα ενδοφλέβιο σχήμα που ελαχιστοποιεί τη συνολική έκθεση του ασθενούς στο φάρμακο αυτό, δεδομένης της αθροιστικής του τοξικότητας. Συνήθως χορηγείται σε δόση 500 mg κάθε δύο εβδομάδες για 6 συνολικά δόσεις.
  Η κυκλοφωσφαμίδη επίσης μπορεί να χορηγηθεί και ως από του στόματος αγωγή για 2 με 4 μήνες.

  Κατά τη διάρκεια χορήγησης του φαρμάκου αυτού παρακολουθείται στενά ο ασθενής για ενδείξεις καταστολής μυελού, όπως φαίνεται από τον αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων στη γενική αίματος.

  Η άλλη επιλογή είναι ο συνδυασμός των κορτικοειδών με μυκοφαινολικό (MMF) σε δόσεις συνήθως 1-1,5 gr 2 φορές ημερησίως.

• ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ

  Από τη στιγμή που η νόσος τεθεί υπό έλεγχο μετά τη θεραπεία επαγωγής, ακολουθεί μετάβαση του ασθενούς σε ένα πιο μακροχρόνιο σχήμα θεραπείας που έχει ως σκοπό την ελαχιστοποίηση της πιθανότητας υποτροπής της νόσου.

  Τα δύο περισσότερο δοκιμασμένα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται για το σκοπό αυτό είναι το μυκοφαινολικό (MMF) και η αζαθειοπρίνη. Η τελευταία χρησιμοποιείται όπως θα δούμε στη θέση του μυκοφαινολικού σε ασθενείς που έχουν σκοπό να προγραμματίσουν εγκυμοσύνη.

  Η συνολική διάρκεια της φάσης αυτής της θεραπείας δεν είναι καθορισμένη αλλά εξατομικεύεται.

  Σε ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν δυσανεξία στους παράγοντες αυτούς μπορεί να χρησιμοποιηθούν εναλλακτικά άλλοι παράγοντες όπως αναστολείς καλσινευρίνης.

  Όλοι οι παραπάνω ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες έχουν πολύ καλά αποτελέσματα όταν συνδυαστούν με το ανθελονοσιακό φάρμακο υδροξυ-χλωροκίνη (Plaquenil)

• Εκτός από τα παραπάνω δοκιμασμένα θεραπευτικά σχήματα, τα τελευταία χρόνια γίνονται κλινικές μελέτες και δοκιμές με διάφορους άλλους παράγοντες όπως

  • Αναστολείς του υποδοχέα mTOR (sirolimus)
  • Το αρκετά υποσχόμενο φάρμακο Voclosporin.
  • Βιολογικοί παράγοντες όπως
    • Rituximab (anti-CD20 παράγοντας που στοχεύει στα Β λεμφοκύτταρα).
    • Belimumab.
    • Anti-TNF παράγοντες , όπως infliximab.
    • CTLA4-Ig , Abatacept, Belatacept.

  Τέλος θα πρέπει να σημειωθεί ότι ανεξάρτητα από την ειδική ανοσοκατασταλτική αγωγή που θα χρησιμοποιηθεί, μεγάλη σημασία έχει και η συνοδός υποστηρικτική θεραπεία απέναντι στις επιπλοκές της νόσου. Αυτή περιλαμβάνει:

  • φάρμακα αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ για τον έλεγχο της υπέρτασης και της λευκωματουρίας.
  • φάρμακα για τις επιπλοκές του νεφρωσικού συνδρόμου, όπως διουρητικά για τον έλεγχο του οιδήματος, υπολιπιδαιμική αγωγή για τον έλεγχο της υπερλιπιδαιμίας, αντιπηκτική αγωγή για συνοδές διαταραχές πηκτικότητας.
  • Παρά τη θεραπευτική αντιμετώπιση, ένας αριθμός ασθενών θα εμφανίσει ανθεκτικότητα στην αγωγή και θα οδηγηθεί σε τελικό στάδιο χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας. Οι ασθενείς αυτοί θα ενταχθούν σε πρόγραμμα υποκατάστασης νεφρικής λειτουργίας με αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση, ή θα πρέπει να προγραμματιστούν για μεταμόσχευση νεφρού.

  • Νεφρίτιδα του λύκου και μεταμόσχευση νεφρού

    Στους ασθενείς με νεφροπάθεια του λύκου που θα οδηγηθούν σε τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας η μεταμόσχευση νεφρού έχει συσχετισθεί με βελτίωση της επιβίωσης τους.

    Μεγάλες μελέτες που έχουν γίνει έχουν δείξει ότι η επιβίωση του νεφρικού μοσχεύματος στους ασθενείς αυτούς σε βάθος 10ετίας είναι παρόμοια σε σχέση με το αν μεταμοσχευθούν για άλλες αιτίες νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου.

    Σχετικά με το χρόνο που είναι καλύτερα να προγραμματιστεί η μεταμόσχευση, συνιστάται να γίνει αφού ο ασθενής ενταχθεί σε αιμοκάθαρση και παραμείνει σ’ αυτή για τουλάχιστον 3 με 6 μήνες.
    Δύο είναι τα πλεονεκτήματα αυτού του σκεπτικού:

    • Πρώτον στο διάστημα αυτό που ο ασθενής αιμοκαθαίρεται, υπάρχει πιθανότητα η ενεργότητα του λύκου να εξασθενήσει.
    • Δεύτερον, υπάρχουν κάποιοι ασθενείς οι οποίοι ενώ θα χρειαστούν θεραπεία υποκατάστασης μπορεί στη συνέχεια να ανακτήσουν κάποια ικανοποιητική νεφρική λειτουργία, η οποία να καταστήσει την μεταμόσχευση μη αναγκαία.

    Ασθενείς όμως οι οποίοι εντάχθηκαν σε αιμοκάθαρση έχοντας μία σχετικά βραδεία και προοδευτικώς εξελισσόμενη νόσο και στη βιοψία νεφρού έχουν μόνο χρόνιες σκληρυντικές αλλοιώσεις, δεν αναμένεται να ανακτήσουν νεφρική λειτουργία και κατά συνέπεια δεν είναι απαραίτητο να μεσολαβήσει κάποια περίοδος με αιμοκάθαρση πριν τη μεταμόσχευση. Οι ασθενείς αυτοί μπορούν να μεταμοσχευθούν και προγραμματισμένα πριν ακόμα ενταχθούν σε αιμοκάθαρση, λαμβάνοντας μόσχευμα από κάποιο ζώντα δότη (preemptive transplantation).

    Από τα μέχρι τώρα δεδομένα στη βιβλιογραφία πιστεύεται ότι το διάστημα στο οποίο ο ασθενής βρίσκεται σε αιμοκάθαρση πριν τη μεταμόσχευση νεφρού δεν επηρεάζει την επιβίωση του νεφρικού μοσχεύματος.

    Νεφρίτιδα του λύκου και κύηση

    Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος προσβάλλει συχνά γυναίκες στην αναπαραγωγική ηλικία. Επίσης μπορεί να υποτροπιάσει κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης δημιουργώντας σοβαρά προβλήματα όσον αφορά την ακριβή διάγνωση και αντιμετώπιση, καθώς η συμπτωματολογία της νόσου μπορεί να μοιάζει κλινικά με άλλες επιπλοκές μιας κύησης.

    Η αντιμετώπιση εγκύου ασθενούς με λύκο θα πρέπει να γίνεται από ομάδα γιατρών που περιλαμβάνει γυναικολόγο, νεφρολόγο και ρευματολόγο.

  • Γενικά ο λύκος στην εγκυμοσύνη σχετίζεται με βαριές επιπλοκές τόσο για τη μητέρα όσο και για το έμβρυο. Για το λόγο αυτό ο προγραμματισμός της κύησης θα πρέπει να γίνεται αφού η νόσος είναι σε ύφεση για τουλάχιστον 6 μήνες. Σε ασθενείς με έκδηλη νεφρίτιδα του λύκου η ίδια η κύηση μπορεί να οδηγήσει σε επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και να οδηγήσει ακόμα και σε τελικό στάδιο χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας.

    Θα πρέπει να γίνει προγεννητικός έλεγχος ώστε να εκτιμηθεί ο βαθμός επικινδυνότητας που μπορεί να έχει μια τέτοια κύηση στη μητέρα και στο έμβρυο, να ελεγχθεί η ενεργότητα της νόσου και να γίνει προσαρμογή της φαρμακευτικής αγωγής λαμβάνοντας υπόψιν την τοξικότητα που μπορεί αυτή να έχει στο έμβρυο.

    Νεφρίτιδα του λύκου, ανοσοκατασταλτικά φάρμακα και εγκυμοσύνη

    Πρόβλημα γονιμότητας μπορεί να παρατηρηθεί σε γυναίκες που έχουν λάβει αγωγή με κυκλοφωσφαμίδη καθώς η συγκεκριμένη ουσία μπορεί να επηρεάσει τον αριθμό των ωαρίων.

    Ένα πιεστικό πρόβλημα κατά τον σχεδιασμό εγκυμοσύνης σε ασθενείς με λύκο είναι η επιλογή του θεραπευτικού σχήματος που θα λάβουν.
    Η φαρμακευτική αγωγή θα πρέπει σε πολλές περιπτώσεις να τροποποιηθεί ώστε να είναι συμβατή με την εγκυμοσύνη. Διακοπή της ανοσοκατασταλτικής αγωγής ενέχει μεγάλους κινδύνους για υποτροπή της νόσου με βαρύτατες επιπλοκές για τη μητέρα όσο και για την ίδια την κύηση.

    Όσον αφορά τη φαρμακευτική αγωγή σε έγκυες ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου θα πρέπει να σημειώσουμε τα παρακάτω:

  • • H υδροξυχλωροκίνη έχει συσχετισθεί με λιγότερες υποτροπές της νόσου ενώ έχει παρατηρηθεί μία σχετική ασφάλεια για το έμβρυο.
    • Επειδή οι ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι υψηλού κινδύνου να εμφανίσουν προεκλαμψία συνιστάται προφυλακτική αγωγή με μια μικρή δόση ασπιρίνης.
    • Τα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται ευρέως, συνίσταται όμως η χαμηλότερη δυνατή δοσολογία για τον έλεγχο της νόσου.
    • Η αζαθειοπρίνη είναι γενικά συμβατό με την εγκυμοσύνη ανοσοκατασταλτικό, ωστόσο και εδώ συνίσταται η μικρότερη δυνατή δοσολογία(<2mg/Kg βάρους σώματος) .
    • Η κυκλοσπορίνη χρησιμοποιείται όταν το αναμενόμενο όφελος από τη χρήση της ξεπερνάει τους πιθανούς κινδύνους από τη χρήση της.
    • Η χρήση του τακρόλιμους γενικά πρέπει να αποφεύγεται καθόσον έχει συσχετισθεί με τοξικότητα στο έμβρυο.
    • Ως συνιστώμενα αντιϋπερτασικά χρησιμοποιούνται η νιφεδιπίδη, η α-μεθυλ-ντόπα, η λαβεταλόλη, η νιφεδιπίνη και η υδραλαζίνη ενώ αποφεύγονται οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, οι αποκλειστές του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης, ενώ τα διουρητικά χρησιμοποιούνται με πολύ μεγάλη προσοχή.
    • Όσον αφορά τους νεότερους βιολογικούς παράγοντες για τη θεραπεία της νεφρίτιδας του λύκου rituximab και belimumab δεν υπάρχει ακόμα μεγάλη εμπειρία που να υποστηρίζει την ασφάλειά τους.
    • Τέλος αντενδείκνυται η χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης και μυκοφαινολικού οξέος καθώς σχετίζονται με σημαντικού βαθμού τοξικότητα του εμβρύου και βαριές συγγενείς διαμαρτίες.
    • https://www.nephron.gr
    • https://www.nefropatheis.gr